El modelo 3D de glioblastoma – el tipo de cáncer cerebral más mortal –
se imprime de tejidos humanos con glioblastoma que contienen
todos los componentes del tumor maligno

Investigadores: el avance permitirá una predicción mucho más rápida del mejor tratamiento para los pacientes, acelerará el desarrollo de nuevas medicinas
y el descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos

Un logro científico para los investigadores en la Universidad de Tel Aviv: la impresión de un tumor completo, activo y viable de tipo glioblastoma utilizando una impresora 3D. El tumor bio-impreso en 3D incluye un complejo sistema de tubos que asemejan los vasos sanguíneos a través de los cuales pueden fluir células sanguíneas y medicamentos, simulando un tumor real.

El estudio fue liderado por Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Facultad Sackler de Medicina y Escuela Sagol de Neurociencia, Directora del Centro de Investigación Biológica de Cáncer, Jefa del Laboratorio de Investigación de Cáncer y Nanomedicina y Directora de la Iniciativa Morris Kahn de Bio-impresión 3D para la investigación del cáncer, en la Universidad de Tel Aviv. La nueva tecnología fue desarrollada por la estudiante de PhD Lena Neufeld junto a otros investigadores en el laboratorio de la Prof. Satchi-Fainaro: Eilam Yeini, Noa Reisman, Yael Shtilerman, Dr. Dikla Ben-Shushan, Sabina Pozzi, Dr. Galia Tiram, Dr. Anat Eldar-Boock y Dr. Shiran Farber.  

Los modelos bio-impresos en 3D están basados en muestras de pacientes extraídas directamente de los quirófanos del departamento de neurocirugía del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv. Los resultados del nuevo estudio fueron publicados en la prestigiosa revista Science Advances.

“Glioblastoma es el cáncer más letal del sistema nervioso central, y es responsable de la mayoría de las neoplasias malignas del cerebro”, dijo Prof. Satchi-Fainaro. “En un estudio previo identificamos una proteína llamada P-Selectin, que se produce cuando células cancerosas del glioblastoma se encuentra con microglía – células del sistema inmune cerebral. Nosotros descubrimos que esta proteína es responsable de una falla en la microglía, que hace que apoyen a las células cancerosas en lugar de atacarlas, ayudando a que el cáncer se propague. Sin embargo, identificamos esta proteína en tumores extraídos durante cirugías, pero no en células de glioblastoma que fueron cultivadas en placas de Petri 2D en nuestro laboratorio. Esto debido a que el cáncer, al igual que todos los tejidos, se comporta muy diferente en una superficie plástica que en el cuerpo humano. Aproximadamente 90% de todas las medicinas experimentales fallan en las etapas clínica porque los éxitos alcanzados en el laboratorio no se replican en los pacientes”. 

Para abordar este problema, el equipo de investigación liderado por Prof. Satchi-Fainaro y la estudiante de PhD Lena Neufeld, receptora de la prestigiosa beca Dan David Fellowship, creó el primer modelo bio-impreso en 3D de un tumor de glioblastoma, que incluye tejido canceroso en 3D rodeado de matriz extracelular, que se comunica con su microambiente y vasos sanguíneos funcionales.

"No son solo las células cancerosas”, explica Prof. Satchi-Fainaro. “Son también las células del microambiente en el cerebro; los astrocitos, microglía, y los vasos sanguíneos conectados a un sistema de microfluidos, es decir, un sistema que nos permite administrar sustancias como células sanguíneas y medicinas a la réplica del tumor. Cada modelo es impreso en un biorreactor que diseñamos en el laboratorio, utilizando un hidrogel muestreado y reproducido de la matriz extracelular tomada del paciente, simulando así el propio tejido. Las propiedades físicas y mecánicas del cerebro son diferentes que las de otros órganos como la piel, los senos, o huesos. El tejido mamario se compone principalmente de grasa, el tejido óseo es más que nada calcio; cada tejido tiene sus propias propiedades que afectan el comportamiento de las células cancerosas y cómo responden a los medicamentos. Cultivar todos los tipos de cáncer en superficies de plástico idénticas no es una simulación óptima del entorno clínico”. 

Tras imprimir exitosamente el tumor en 3D, la Prof. Satchi-Fainaro y sus colegas demostraron que, a diferencia de células cancerosas que crecen en placas de Petri, el modelo bio-impreso en 3D tiene el potencial de ser efectivo en la predicción rápida, sólida y reproducible del tratamiento más adecuado para un paciente específico. 

“Demostramos que nuestro modelo 3D es más adecuado para predecir la eficacia de un tratamiento, el descubrimiento de objetivos y el desarrollo de fármacos en tres formas diferentes. Primero, probamos una sustancia que inhibió la proteína que acabábamos de descubrir, P-Selectin, en cultivos de células de glioblastoma cultivadas en placas de Petri 2D, y no encontraron diferencias en la división celular y la migración entre las células tratadas y las células de control que no recibieron tratamiento. Por el contrario, tanto en los modelos animales como en modelos bio-impresos en 3D, que sobreexpresan la proteína, pudimos retrasar el crecimiento e invasión de glioblastoma al bloquear la proteína P-Selectin. Este experimento nos mostró por qué los medicamentos potencialmente efectivos pocas veces llegan a la etapa clínica, simplemente porque fallan en modelos 2D, y viceversa: por qué fármacos considerados un gran éxito en el laboratorio, terminan fallando en ensayos clínicos”.

“Adicionalmente, colaborando con el laboratorio del Dr. Asaf Madi del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Univ. de Tel Aviv, realizamos la secuenciación genética de las células cancerosas cultivadas en el modelo bio-impreso en 3D y lo comparamos tanto con las células cancerosas cultivas en plástico 2D como con células cancerosas tomadas de pacientes. De esta forma demostramos una semejanza mucho mayor entre los tumores bio-impresos en 3D y las células de glioblastoma derivadas del paciente que crecieron junto con las células del estroma cerebral en su entorno natural. Con el tiempo, las células cancerosas cultivadas en plástico cambiaron considerablemente perdiendo cualquier semejanza a las células cancerosas en la muestra del tumor cerebral del paciente”. 

“La tercera prueba fue obtenida al medir la tasa de crecimiento del tumor. El glioblastoma es una enfermedad agresiva en parte porque es impredecible: cuando las células cancerosas heterogéneas se inyectan separadamente a modelos animales, el cáncer permanece latente en algunos, mientras que en otros se desarrolla un tumor activo rápidamente. Esto tiene sentido ya que nosotros, como humanos, podemos morir pacíficamente de vejez sin siquiera saber que estábamos albergando tales tumores latentes. Sin embargo, en las placas en el laboratorio, todos los tumores crecen y se propagan al mismo ritmo. En nuestro tumor bio-impreso en 3D se mantiene la heterogeneidad y el desarrollo es similar al amplio espectro que vemos en pacientes o en modelos animales”.  

Según Prof. Satchi-Fainaro, este enfoque innovador también permitirá el desarrollo de nuevos fármacos, así como el descubrimiento de nuevos objetivos farmacológicos – a un ritmo mucho mayor que hoy en día. Ojalá en el futuro esta tecnología pueda facilitar la medicina personalizada para los pacientes.

“Si tomamos una muestra del tejido del paciente, junto con su matriz extracelular, podemos bio-imprimir en 3D de esta muestra, 100 tumores pequeños y probar muchos fármacos diferentes en combinaciones variadas para descubrir el tratamiento óptimo para este tumor específico. Alternativamente, podemos probar varios compuestos en un tumor bio-impreso en 3D y decidir cuál es el más prometedor para seguir desarrollando e invertir en él como fármaco potencial. Pero tal vez el aspecto más emocionante es encontrar nuevas proteínas y genes diana farmacológicos en las células cancerosas – una tarea muy difícil cuando el tumor está dentro del cerebro del paciente humano o el modelo animal. Nuestra innovación nos brinda acceso sin precedentes, sin límite de tiempo, a tumores 3D que imitan mejor el escenario clínico permitiendo investigación óptima”. 

El estudio fue financiado por la Morris Kahn Foundation, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), el Fondo Israelí de Investigación del Cáncer (ICRF), la Asociación Israelí de Cáncer y la Fundación Israelí de Ciencia (ISF), y Check Point Software Technologies LTD.  

 

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