De los cientos de genes que pueden mutar en un único caso de melanoma, tan sólo algunos realmente pueden ser “impulsores” del cáncer. En una investigación que fue recientemente publicada en Nature Genetics, un equipo del Instituto Weizmann de Ciencia acaba de descubrir uno de los impulsores de un subgrupo de melanomas especialmente letales, cuyo número de casos está en aumento. Este gen es un miembro recientemente identificado de un grupo de genes llamados genes supresores tumorales. Éste se encuentra mutado en alrededor del 5.4% de los melanomas. Además, se descubrió que su expresión desaparece en más del 30% de los melanomas humanos, y esta pérdida, según el estudio, está asociada con una reducción en la probabilidad de supervivencia del paciente. Este descubrimiento podría generar nuevas formas de entender cómo este cáncer crece y se expande lo cual podría, en un futuro, conducir hacia nuevas direcciones para el tratamiento de esta enfermedad.
La Prof. Yardena Samuels y su equipo en el Departamento de Biología Molecular de la Célula del Instituto, estaban buscando específicamente genes supresores de tumores en su base de datos, que consta de más de 500 genomas y exomas (secuencias constructoras de proteínas) de melanoma, constituyendo la base de datos de melanoma más grande que existe actualmente. Como lo sugiere su nombre, los genes supresores de tumores normalmente inhiben el crecimiento celular, incluyendo el de células de cáncer. Sin embargo, cuando están mutados, actúan como frenos defectuosos en la proliferación celular. Por lo cual, estudiar estos genes es crucial para entender la biología del cáncer. “La identificación de alteraciones en el melanoma que puedan servir de blanco, es una urgente necesidad. Un entendimiento profundo de los efectos funcionales de las mutaciones en estos genes es el primer paso para revelar los mecanismos subyacentes del crecimiento del melanoma”, dice la Dra. Nouar Qutob, quien es becaria postdoctoral del laboratorio de Samuels y participó en esta investigación.
De hecho, las secuencias del genoma del melanoma contenían mutaciones en los genes supresores de tumores conocidos, pero el equipo identificó también un nuevo gen, llamado RASA2. El siguiente paso de los investigadores consistió en realizar una serie de experimentos funcionales para entender exactamente qué hace este gen. Ellos descubrieron que RASA2 regula una proteína clave en la célula, llamada RAS. RAS ha sido identificado como uno de los oncogenes principales relacionados al crecimiento descontrolado de las células. Cuando ellos restauraron la producción de esta proteína en células de melanoma con mutaciones en RASA2, estas células dejaron de crecer y eventualmente murieron.
Pacientes con vías disfuncionales de RAS tienden a tener un peor pronóstico que aquellos con otros tipos de melanomas, y, hasta hoy, los científicos no han podido crear una medicina que afecte esta vía. “Debido a que la vía de RAS está altamente desregulada en casos de cáncer, el descubrimiento de un mecanismo alternativo para su activación probablemente estimulará una avalancha de futuros experimentos en el área, y con gran probabilidad tendrá relevancia clínica. Ahora nos enfocaremos en RASA2, para encontrar con qué proteínas se comunica en células sanas y de melanoma, y también en la respuesta celular a terapias focalizadas”, dice Samuels. “La mayoría de las actuales terapias focalizadas de cáncer funcionan al inhibir los productos de los oncogenes que están sobreactivados en las células del melanoma. Sin embargo, pérdidas o mutaciones de genes supresores de tumores, como RASA2, también contribuyen al desarrollo del melanoma; por lo tanto, descubrir y estudiar los blancos y socios de RASA2 es nuestro próximo objetivo”, dice Rand Arafeh, quien es una estudiante de doctorado en el laboratorio de Samuels y autora principal del artículo.
Los proyectos de investigación de la Prof. Yardena Samuels son financiados por el Instituto Ekard de Diagnóstico, el cual ella dirige; el Instituto Henry Chanoch Krenter de Imagen Biomédica y Genómica; el Laboratorio en Nombre del Fondo M.E.H establecido por Margot y Ernst Hamburger; el Proyecto Louis y Fannie Tolz de Investigación en Colaboración; el Fondo Dukler para la Investigación del Cáncer; el Consejo Europeo de Investigación; el De Benedetti Foundation-Cherasco 1547; el Galardón Peter y Patricia Gruber; el Fondo de la Familia Comisaroff; la Fundación Rising Tide; Sharon Zuckerman, Canadá; Charles Rothschild, Brasil; el Fondo Alice Schwarz-Gardos; el Fondo John Hunter; y el Fondo Adrian Finer. La Prof. Samuels es titular de la Cátedra Profesional de la Familia Knell.
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