Hacia un tratamiento para la enfermedad de Huntington

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Científicos del Instituto Weizmann han descubierto dos pequeñas moléculas que pueden atravesar la barrera hematoencefálica en ratones,  ralentizando e incluso invirtiendo los efectos de la enfermedad de Huntington, que es incurable

El cerebro humano es un centro de control bien vigilado. Su sistema de vasos sanguíneos está rodeado por una barrera celular densa que impide que la mayoría de las sustancias entren o salgan. Esta arquitectura fortificada protege el cerebro, pero también puede impedir que reciba ayuda cuando la necesita, por ejemplo, en el caso de una enfermedad neurodegenerativa.

En un nuevo estudio,  publicado en EMBO Molecular Medicine ,  la profesora Rivka Dikstein del Instituto Weizmann de Ciencias y su equipo identificaron dos pequeñas moléculas que logran penetrar la barrera hematoencefálica y reducir los niveles de una proteína defectuosa que causa la enfermedad de Huntington. Un trastorno neurodegenerativo incurable. Los nuevos fármacos no sólo ralentizaron el progreso de la enfermedad en modelos de ratón sino que incluso revirtieron algunos de sus síntomas.


Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington (ligeros movimientos involuntarios, torpeza general y aumento de la ansiedad) aparecen con mayor frecuencia alrededor de los 40 años. La enfermedad se desarrolla con el tiempo y conduce inevitablemente a la muerte. Está causada por una repetición excesiva, 36 veces o más, de un segmento de ADN en el gen de la Huntingtina. Las personas con Huntington suelen tener una copia funcional del gen de la Huntingtina y una copia defectuosa, lo que conduce a la creación de proteínas defectuosas que se pegan entre sí y forman un residuo tóxico en el cerebro. Este residuo se acumula y daña el cerebro de varias maneras, causando inflamación, frustrando la expresión de genes que son vitales para la supervivencia de las células nerviosas y dañando las centrales celulares llamadas mitocondrias. Los esfuerzos anteriores para tratar cada mecanismo por separado no fueron suficientemente efectivos, mientras que los medicamentos destinados a abordar la raíz del problema (la propia proteína Huntington defectuosa) encontraron difícil distinguir la proteína defectuosa de la normal.

Un posible rayo de esperanza fue descubierto en 2019 por  el Dr. Anat Bahat, investigador del laboratorio de Dikstein en el Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann. Durante años, el laboratorio ha estado realizando investigaciones básicas sobre la proteína reguladora Spt5, una proteína grande con muchos segmentos funcionales que ayuda en la producción de moléculas de ARN mensajero y es especialmente importante en la producción de proteínas implicadas en la inflamación. Bahat y sus colegas descubrieron que varias moléculas pequeñas pueden inhibir ciertas funciones de Spt5 sin causar daños significativos a otras funciones de la proteína. Luego, los investigadores encontraron tres pequeñas moléculas que inhibían específicamente la expresión de la Huntingtina mutante sin dañar la expresión de la Huntingtina normal y otras proteínas relacionadas con la inflamación.

En el nuevo estudio, Bahat dirigió un equipo de investigadores que examinaron 17 moléculas con estructuras químicas similares a las que resultaron efectivas en el estudio anterior, con la esperanza de identificar los inhibidores más efectivos de la expresión de la Huntingtina mutante. Utilizando cultivos celulares de un modelo de ratón con enfermedad de Huntington, los investigadores identificaron las dos moléculas más eficaces. Luego probaron las nuevas moléculas en cultivos celulares de pacientes humanos con diversos grados de defecto genético y, en todos los casos, identificaron una caída significativa en la cantidad de proteína mutante. Al mismo tiempo, no hubo disminución en la expresión de la proteína no mutante, lo que demuestra que las nuevas moléculas estaban haciendo su trabajo con gran precisión.

La siguiente etapa del estudio fue probar las dos moléculas seleccionadas en ratones genéticamente modificados que expresaban una versión completamente humana del gen mutante de la Huntingtina. Para empezar, los ratones fueron tratados a una edad avanzada, cuando ya presentaban signos claros de la enfermedad, mediante una infusión administrada directamente en la parte dañada del cerebro durante cuatro semanas. El tratamiento redujo la expresión de la copia mutante del gen y aumentó la proporción de proteínas sanas relevantes en el área dañada del cerebro.

El tratamiento también consiguió aliviar algunos de los daños causados ​​por la enfermedad. Aumentó la expresión de dos genes que normalmente se dañan cuanto más avanza la enfermedad: uno es un factor de crecimiento esencial para la supervivencia de las células nerviosas y el otro pertenece a las mitocondrias. “Aunque el modelo de ratón anciano simuló la enfermedad en una etapa avanzada”, explica Bahat, “el tratamiento logró hacer retroceder el tiempo hasta cierto punto. En estudios de comportamiento, observamos niveles reducidos de ansiedad y una mejora del equilibrio y la coordinación en los ratones tratados”.

Sin embargo, administrar una infusión directamente en el área dañada del cerebro requiere un procedimiento quirúrgico complejo que es a la vez arriesgado y doloroso para los pacientes. Por lo tanto, los investigadores intentaron establecer si el fármaco sería eficaz si se administrara en forma de pastilla o mediante inyección subcutánea. Quedaron encantados al descubrir que estos métodos alternativos también consiguieron reducir los niveles de Huntingtina mutante en el cerebro de los ratones y que las moléculas lograron completar el largo viaje desde la boca o la piel hasta el cerebro sin sufrir ningún cambio significativo. Sus características les permiten atravesar la barrera hematoencefálica y acceder directamente a la zona del enfermo una vez llegan a su destino.

Una de estas pequeñas moléculas demostró un efecto curativo en dosis especialmente bajas, una propiedad importante para un fármaco diseñado para uso humano. Su desventaja, sin embargo, fue que tuvo efecto en más de 1.000 genes más. La segunda molécula requirió dosis más altas, pero demostró ser un arma relativamente específica: redujo la expresión del gen mutante sin causar efectos secundarios ni cambios generalizados en otros genes.

En la parte final del estudio, los investigadores examinaron los efectos del tratamiento administrado por vía oral durante dos meses, en la fase inicial, cuando apenas empezaban a aparecer los primeros signos de la enfermedad. Todos los ratones enfermos mostraron niveles elevados de ansiedad antes del inicio del experimento, pero para los que recibieron el tratamiento, la ansiedad volvió a los niveles normales. Con el tiempo, la pérdida de equilibrio y la hiperactividad de los ratones enfermos del grupo de control empeoraron, mientras que los tratados sufrieron daños menos sustanciales en su equilibrio y no experimentaron hiperactividad. Estos hallazgos, junto con otras pruebas, indicaron que los nuevos medicamentos retrasan el progreso de la enfermedad, incluso cuando se administran en una etapa temprana.

“Nos encantó descubrir que pequeñas moléculas lograban llegar al cerebro sin sufrir cambios y sin desintegrarse en el camino”, dice Dikstein. “Mientras que otros tratamientos experimentales requieren repetidas cirugías cerebrales o de columna, estas moléculas, administradas por vía oral o mediante inyección, podrían allanar el camino para un tratamiento eficaz y seguro de la enfermedad de Huntington. En los últimos años, ha quedado claro que se puede abordar con precisión una determinada función de las grandes proteínas reguladoras utilizando moléculas diminutas, sin dañar el funcionamiento general de estas proteínas. Este conocimiento podría sentar las bases de nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades”.

También participaron en el estudio Elad Itzhaki y el Dr. Benjamin Weiss del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; el Dr. Michael Tolmasov de la Universidad Bar-Ilan; Dres. Michael Tsoory y Yael Kuperman del Departamento de Recursos Veterinarios de Weizmann; el Dr. Alexander Brandis del Departamento de Instalaciones Básicas de Ciencias Biológicas de Weizmann; y el Dr. Khriesto Shurrush de la Unidad de Química Medicinal del Centro Nacional de Medicina Personalizada Nancy y Stephen Grand Israel del Instituto Weizmann.

La Prof. Rivka Dikstein ocupa la Cátedra de Investigación del Cáncer Ruth y Leonard Simon. Es directora del Instituto de Medicina Molecular Y. Leon Benoziyo y del Centro de Salud Pediátrica Dr. Erhard, Emmi y Fred Loewinsohn. Su investigación cuenta con el apoyo del Instituto Dr. Barry Sherman de Química Medicinal y el Fondo Joel y Mady Dukler para la Investigación del Cáncer.

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